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Introduction |
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Dictionnaire |
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Traduction |
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Bibliographie |
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Comme il fallait délimiter un domaine particulièrement ciblé
et qui pouvait être explicité en une trentaine de termes, je me suis intéressée plus particulièrement au mécanisme d'action et
effets de l'interféron ß-1a dans le traitement des formes rémittentes de SEP.
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1. La sclérose en plaques |
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La sclérose en plaques est une maladie démyélinisante autoimmune du système nerveux central. Quatre formes de la maladie ont été
identifiées à ce jour : la forme rémittente qui après 7 à 15 ans évolue en forme secondairement progressive dans environ 80% des
cas, la forme progressive d'emblée (ou forme progressive primaire) et la forme progressive avec poussées. La forme rémittente évolue
par poussées, c'est-à-dire des périodes d'aggravation du handicap neurologique, sans évolution de la maladie entre les poussées.
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Différents traitements sont aujourd'hui disponibles pour les formes rémittentes de SEP. On différencie, d'une part, les médicaments
qui permettent de traiter individuellement les poussées et, d'autre part, les traitements de fond qui permettent, quant à eux, de
modifier la réponse immune. Le traitement des poussées se fait par corticoïdes, un médicament qui a un effet anti-inflammatoire.
Il existe deux types de traitements de fond : les immunosupresseurs (Mithoxanthrone) et les immunomodulateurs. Deux immunomodulateurs
sont actuellement disponibles sur le marché pour traiter les formes rémittentes : le Copolymer et l'interféron ß-1a (Avonex et
Rebif).
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Les interférons sont en fait des protéines naturelles sécrétées en réponse à une infection. Il existe deux grands groupes
d'interférons naturels : les interférons du groupe I (interféron ß, alpha et oméga) qui sont des immunomodulateurs et un interféron
du groupe II (interféron gamma), qui est pro-inflammatoire. Dans le traitement des formes rémittentes de SEP, c'est un interféron ß
obtenu par recombinaison génétique qui est utilisé, l'interféron ß-1a. Il existe également un deuxième type d'interféron ß
recombinant, l'interféron ß-1b utilisé, quant à lui, dans le traitement des formes progressives. Deux interféron ß-1a sont
actuellement disponibles sur le marché, Avonex qui est administré en intramusculaire et Rebif, administré en sous-cutané.
L'interféron ß-1b, le ?féron est lui aussi administré en sous-cutané. L'interféron ß-1a interagit en fait avec de nombreuses
cellules.
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4. Les cellules impliquées |
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Les cellules impliquées peuvent êtres classées en quatre grands groupes : les cellules du sang, les cellules du tissu cérébral,
les cellules du tissu conjonctif et les cellules de la barrière hémato-encéphalique, c'est-à-dire la barrière qui sépare le sang
du cerveau. Les cellules du sang qui entrent en jeu sont les leucocytes, parmi eux les monocytes qui dérivent en macrophages pour
passer dans les tissus et les lymphocytes. Il existe en fait trois types de lymphocytes différents, les lymphocytes T, les
lymphocytes B et les lymphocytes NK (Natural Killer). Les cellules gliales sont les cellules présentes dans le tissu cérébral.
Les cellules microgliales, les astrocytes et les oligodendrocytes (les cellules qui maintiennent la myéline) sont toutes des
cellules gliales. Les fibroblastes, quant à elles, sont des cellules du tissu conjonctif et les cellules endothéliales sont les
cellules de l'endothélium vasculaire, endothélium recouvrant la paroi interne des vaisseaux de la barrière hémato-encéphalique.
Toutes ces cellules sécrètent différentes protéines, elles aussi impliquées dans le mécanisme d'action de l'interféron ß 1a.
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5. Les protéines sécrétées |
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Deux grands groupes de protéines sont sécrétés par ces différentes cellules : les cytokines, médiateurs cellulaires, et les enzymes.
On distingue deux types de cytokines, les cytokines de type Th1 pro-inflammatoires et les cytokines de type Th2 anti-inflammatoires,
qui, en quelque sorte, contrent l'action des cytokines de type Th1. L'interféron gamma (sécrété par les lymphocytes T et NK),
les interleukines 1, 2 et 12 et le Tumor Necrosis Factor alpha (sécrété par les lymphocytes et les macrophages) sont toutes des
cytokines pro-inflammatoires tandis que l'interféron ß (sécrété par les fibroblastes), les interleukines 4, 5, 6 et 10 et le
Transforming Growth Factor ß (sécrétés par les lymphocytes et les macrophages) sont toutes des cytokines anti-inflammatoires.
Les métalloprotéinases matricielles, quant à elles, sont des enzymes sécrétées par les cellules endothéliales.
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6. Physiopathologie de la SEP |
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Pour bien comprendre le mécanisme d'action de l'interféron ß 1a, il me semble important de bien comprendre la physiopathologie de
le SEP, c'est-à-dire les troubles fonctionnels engendrés par la maladie. Le processus débute par l'activation des lymphocytes T,
activation qui, pense-t-on, se fait par réaction avec un antigène qui pénètre dans le sang. Une fois activés, les lymphocytes T
adhèrent à l'endothélium vasculaire et peuvent ainsi traverser la barrière hémato-encéphalique. Les lymphocytes T pénètrent alors
dans le SNC où ils deviennent très réactifs envers certains antigènes de la myéline. Ils interagissent avec les cellules qui
présentent ces antigènes, les cellules microgliales et les astrocytes. Ces lymphocytes T autoréactifs se différencient alors en
lymphocytes T de type Th1, producteurs de cytokines pro-inflammatoires et lymphocytes T de type Th2, producteurs de cytokines
anti-inflammatoires. L'interaction entre ces deux groupes de cytokines entraîne une réponse inflammatoire qui va provoquer à
son tour la synthèse des métalloprotéinases matricielles. Ces enzymes vont rendre la barrière hémato-encéphalique perméable et
donc faciliter d'autant plus le passage des lymphocytes T ; c'est plus ou moins comme un cercle vicieux. Ce sont les cytokines
de type Th1 pro-inflammatoires (interféron gamma, le TNF alpha et les interleukines 1, 2 et 12) qui sont responsables du
processus de démyélinisation. Ces cytokines vont activer différentes cellules, (les astrocytes, les cellules microgliales,
les macrophages et les lymphocytes) qui, à leur tour, vont sécrétés des substances, des anticorps, de l'oxyde nitrique (NO)
et d'autres cytokines toxiques pour les oligodendrocytes (et donc pour la myéline) et les neurones (ce qui va provoquer une
perte cellulaire). Les oligodendrocytes ainsi touchés ne peuvent plus assurer le maintien de la myéline ce qui entraîne une
démyélinisation, responsable sur le plan clinique du déclenchement des poussées.
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L'interféron ß-1a agit à plusieurs niveaux dans le SNC. Premièrement, il agit sur les lymphocytes T activés en limitant leur
adhésion à l'endothélium vasculaire. Parallèlement, il inhibe la synthèse des métalloprotéinases matricielles, ce qui réduit
la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Ces deux premières actions vont permettre de limiter le passage des lymphocytes
T activés dans le SNC. L'interféron ß-1a agit également sur les cellules microgliales. Il s'oppose ainsi l'action de l'interféron
gamma avec pour conséquence une diminution de la production de TNF alpha, d' IL1 et d'oxide nitrique inhibant à leur tour la
production d'interleukine 12, ce qui réduit ainsi l'atteinte des oligodendrocytes. Finalement, l'interféron ß-1a va également
induire des cytokines anti-inflamamtoires (IL 4, 5, 6, 10 et du TGF ß). L'administration d'interféron ß-1a permet donc de
réduire le phénomène de démyélinisation et donc de diminuer la fréquence des poussées.
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